Уже с раннего детства демонстрирует способности в рисовании, делая повсюду наброски понравившихся ему персонажей. Стиль оформления и рисунка аниме и манги «Akira», которым он пытался постоянно подражать, в особенности потрясают Масаси. Несмотря на это, до двадцатилетнего возраста он писал лишь незначительные коротенькие истории. Начав специализироваться в школе для мангак, в 1996 году Масаси отсылает компании Shueisha свой первый комикс «Karakuri», который не приобретает большого успеха. Однако за него Кисимото получил «Hop Step Award» (яп. ホップ☆ステップ賞 Хоппу сутэппу сё:?), премию Shonen Jump для многообещающих авторов.[1] В течение нескольких последующих лет его идеи для будущих работ отклонялись редакцией журнала.[1] Его следующей работой с 1999 был «Наруто», регулярно публикующийся журналом Shonen Jump.

Его брат-близнец Сэйси Кисимото также является мангакой и автором «666 Satan». Нередко было замечено, что их рисунки очень похожи между собой, поэтому они часто обвинялись в плагиате. Тем не менее, Сэйси в одной из глав своей манги отмечает, что эти сходства не преднамеренные, а спровоцированные влиянием одних и тех же вещей на обоих авторов.